Historical
 
Grupo de Ciclo Celular  
Dra. Ethel Queralt

Grupo de Ciclo Celular
Group Leader: Dra. Ethel Queralt



 
  RESEARCH TEAMS  
 

flecha

Dr Manel Esteller

Grupo de Epigenética del Cáncer
 

flecha

Dra. Montse Sanchez-Cespedes

Grupo de Genes y Cáncer
 

flecha

Dr .Alejandro Vaquero

Grupo de Biología de la Cromatina
 

flecha

Dr. Esteban Ballestar

Grupo de Cromatina y Enfermedad
 

flecha

Dra. Ethel Queralt

Grupo de Ciclo Celular
 

flecha

Dr. Dave Monk

Grupo de Impronta Genómica y Cáncer
 

flecha

Dra. Purificación Muñoz

Grupo de Envejecimiento y Cáncer
 

flecha

Dra. Eva Gonzalez-Suarez

Grupo de Transformación y Metástasis
 

flecha

Dra. Maribel Parra

Grupo de Diferenciación Celular
 

flecha

PEBC

Apoyo Bioinformático
 

flecha

PEBC

Apoyo Genómico
 

flecha

Dra. Silvia Barceló

Apoyo Proteómico
 

flecha

PEBC

Servicio de Apoyo
 

flecha

PEBC

Apoyo Administrativo a la Investigación
 
 
     
  Group description

EL CICLO CELULAR de Saccharomyces cerevisiae.

 El ciclo celular es una sucesión ordenada de procesos mediante los cuales una célula crece y se divide en dos. Básicamente, las células tienen que completar cuatro procesos principales durante el ciclo celular: crecer (Fases de G1 y G2), duplicar el DNA (Fase S), segregar los cromosomas (Fase M) y dividirse (citocinesis). Como los eucariotas, incluyendo a los humanos, heredan el genoma es una cuestión fundamental en la biología, con implicaciones clínicas directas ya que la incorrecta segregación de los cromosomas es la causa principal de abortos y de defectos de nacimiento, y está conectada estrechamente con la aparición de tumores malignos. Los trabajos realizados en diferentes organismos han puesto de manifiesto que en todos los eucariotas, desde los organismo pluricelulares más complejos hasta los eucariotas más simples como las levaduras, el ciclo celular esta gobernado por los mismos principios generales y que las proteínas clave han sido fuertemente conservadas durante la evolución. En el centro de los mecanismos que gobiernan el ciclo celular está una familia de quinasas denominadas CDK ("cyclin-dependent kinases"). Los diferentes complejos Cdk-ciclinas gobiernan la progresión del ciclo celular en todos los eucariotas. En S. cerevisiae existe una única Cdk, Cdc28, la cual se une a las diferentes ciclinas, las ciclinas N (Cln1, Cln2 y Cln3) y las ciclinas B (Clb1, Clb2, Clb3, Clb4, Clb5 y Clb6). En la fase G1 la célula se encuentra en un estado de baja actividad quinasa Cdc28 siendo Cln3 la única ciclina presente en la célula. Al final de la fase G1, la quinasa Cdc28p-Cln3 promueve la inducción de la actividad quinasa Cdc28-Cln1,2 y con ello la entrada en una nueva ronda de división activando los procesos post-Start. La actividad Cdc28-Cln1,2 inicia la gemación y la degradación del inhibidor de Cdk, Sic1. Inmediatamente después de la degradación de Sic1, se activan los complejos Cdc28-Clb5,6 los cuales inician la replicación del DNA. Más tarde en el ciclo celular los complejos Cdc28-Clb3,4 regulan la formación del huso acromático. Durante la mitosis, los complejos Cdc28-Clb1,2 promueven la segregación de los cromosomas. Finalmente, la inactivación de toda la actividad Cdk provoca la salida de la mitosis y la citocinesis, originando la aparición de dos células nuevas.


 
LA SALIDA DE MITOSIS

La mitosis es un conjunto coordinado de procesos que asegura la correcta herencia de información genética de una generación de células a la siguiente. La entrada en mitosis ocurre cuando el complejo de Cdk-ciclina B llega a un pico de actividad quinasa. En metafase los cromosomas se condensan, se alinean en la placa metafásica y se unen al huso mitótico. La correcta unión de los cromosomas conducirá a la activación del coactivador del complejo promotor de anafase (APC), Cdc20. APCCdc20 es una ubiquitin ligasa la cual ubiquitina a la securina, un inhibidor de la proteasa separasa. De esta forma, la securina se degradada por el proteasoma y como resultado la separasa se activa. Al principio de la anafase, la separación de las cromátidas hermanas se produce cuando la subunidad Scc1 del complejo de cohesinas es cortada por la separasa, con el fin de destruir el complejo de cohesinas. Al mismo tiempo, APCCdc20 también marca a la ciclína Clb2 para ser degradada promoviendo la inactivación de la actividad Cdk. Sin embargo, la degradación de la ciclina por APCCdc20 no es suficiente para eliminar toda la actividad Cdk necesaria para salir de la mitosis. Por esta razón es esencial la activación de la fosfatasa mitótica Cdc14. La fosfatasa Cdc14 directamente contrarresta la actividad Cdk mediante la desfosforilación de las proteínas diana de la Cdk. Por otra parte, Cdc14 también contribuye a la inactivación de la actividad Cdk desfosforilando un segundo coactivador de APC, Cdh1, el cual completará la degradación de todas las ciclinas mitóticas, y del inhibidor de Cdk Sic1.




En metafase, Cdc14 se mantiene inactiva en el nucleolo mediante su unión a la proteína nucleolar Net1 (también nombrada Cfi1). Durante la anafase, Net1 se fosforila por la Cdk y, de esta forma se libera Cdc14 en su forma activa. Las formas fosforiladas de Net1 presentan afinidad reducida por Cdc14 y pierden su habilidad para inhibir a Cdc14 in vitro. Dos diferentes rutas reguladoras son esenciales para la liberación de Cdc14 del nucleolo. Durante la anafase temprana, la ruta FEAR (Cdcfourteen early anaphase release) inicia la liberación de Cdc14 y se mantiene libre más tarde en la anafase por una cascada de señalización de proteínas G, denominada MEN (Mitotic Exit Network). Diversas proteínas incluyendo, Cdk, Slk19, Spo12, Fob1 y la separasa se han implicado en esta primera liberación de Cdc14 al inicio de la anafase. Mutantes en la ruta FEAR presentan un retraso en la liberación de Cdc14 del nucleolo. No obstante, recientemente se ha descrito un papel esencial de la separasa en la salida de mitosis y en la activación de Cdc14 (Queralt. et al, 2006). La liberación de Cdc14 dependiente de FEAR requiere de la fosforilación de Net1 en sitios de fosforilación consenso para la Cdk. La fosfatasa PP2ACdc55 mantiene a Net1 en su forma de baja fosforilación durante la metafase (Queralt. et al, 2006). La inactivación de PP2ACdc55 mediada por la separasa inicia específicamente la fosforilación de Net1 en la anafase. El mecanismo molecular por el cual la separasa inactiva a la fosfatasa PP2ACdc55 queda por ser dilucidado. Más tarde en la anafase, cuando la actividad Cdk es baja, será la ruta MEN la responsable de mantener a Net1 fosforilada y a Cdc14 liberado del nucleolo.


  Leader Bio
 
Ethelvina Queralt (Benavites, Valencia, España, 1975) se graduó en Bioquímica en la Universidad de Valencia en 1998, donde obtuvo su doctorado en Bioquímica especializándose en Ciclo Celular, en el año 2003. Durante sus estudios de doctorado, adquirió experiencia en biología molecular y en genética, utilizando la levadura como organismo modelo para el estudio de la regulación de la transición G1/S en el ciclo celular. Ethel presentó su trabajo durante la tesis doctoral en varios congresos nacionales e internacionales y recibió el Premio “œInnogenetics Diagnostics” en la XXVII Conferencia de la SEBBM (Lleida, Septiembre 2004).

Desde el 2003 al 2007, Ethel Queralt realizó una estancia postdoctoral en el London Research Institute, Cancer Research UK, donde estudió los procesos del ciclo celular, como la regulación de la mitosis y la segregación cromosómica. Para la realización del trabajo postdoctoral, eligió una institución pionera a nivel internacional que le permitiera desarrollar un proyecto de investigación puntera en el laboratorio del Dr. Frank Uhlmann. El Dr. Uhlmann es un experto reconocido mundialmente en el campo de la segregación cromosómica, contribuyendo con aportaciones claves al conocimiento actual de la herencia genética durante la división celular mitótica. En su estancia posdoctoral, Ethel Queralt ha estudiado la regulación de la salida de mitosis y la citoquinesis utilizando la levadura Saccharomyces cerevisiae como modelo eucariota. La aneuploidia, es decir la falta o el exceso de cromosomas, es una característica casi general del cáncer y se piensa que promueve el desarrollo de tumores.

La regulación de la mitosis es particularmente importante para mantener la estabilidad cromosómica, puesto que los fallos durante la citoquinesis, provocan la aparición de células que contienen ambos grupos de cromátidas hermanas, y a partir de éstas se originan la mayoría de las células tumorales aneuploides. A pesar de su importancia, se conoce muy poco sobre la regulación de la salida de mitosis de cualquier organismo. Gracias a sus investigaciones, Ethel ha hecho contribuciones esenciales a la comprensión de este proceso en la levadura S cerevisiae. Su trabajo postdoctoral se publicó en prestigiosas revistas internacionales de biología y se presentó en diversos congresos internacionales. Desde el 2007 hasta el 2008, Queralt ha estado trabajando en el laboratorio de la Dra. Susana Rodriguez-Navarro, en el Instituto de Investigación Príncipe Felipe como Investigadora Ramón y Cajal. La Dra. Rodriguez-Navarro ha hecho importantes contribuciones al entendimiento actual del acoplamiento entre la exportación del ARNm y la transcripción en levadura.
Desde marzo del 2008, la Dra. Queralt lidera el Grupo de Ciclo Celular del Programa de Epigenética y Biología del Cáncer del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL) de Barcelona. Su investigación actual se centra en los mecanismos que aseguran el mantenimiento de la integridad genómica durante el crecimiento celular, particularmente en el sistema molecular que es responsable de iniciar la salida de mitosis.


       
  Selected publications

 

 flecha Baro B, Rodriguez-Rodriguez JA, Calabria I, Hernáez ML, Gil C, Queralt E. 2013. Dual regulation of the mitotic exit network (MEN) by PP2A-Cdc55 phosphatase. PLoS Genet 9(12):e1003966

 flecha Baquero-Montoya C, Gil-Rodriguez M, Teresa-Rodrigo M, Hernández-Marcos M, Bueno-Lozano G, Bueno-Martínez I, Remeseiro S, Fernández-Hernández R, Bassecourt-Serra M, Rodríguez de Alba M, Queralt E, Losada A, Puisac B, Ramos F, Pie J. 2013. Could a patient with SMC1A duplication be classified as a human cohesinopathy? Clin Genet May 17

 flecha Marquina M, Queralt E, Casamayor A, Ariño J. 2012. Lack ofthe Glc7 phosphatase regulatory subunit Ypi1 activates the morphogenetic checkpoint. Int J Biochem Cell Biol. 2012 44(11):1862-71

 flecha Calabria I, Baro B, Rodriguez J, Russiñol N and Queralt E. 2011. Zds1 regulates PP2ACdc55 activity and Cdc14 activation during mitotic exit via its Zds_motif. Journal of Cell Science. March 2012

 flecha Pau Pascual-García, Chhabi K. Govind, Ethel Queralt, Bernardo Cuenca-Bon, Ana Llopis, Sebastián Chavez, Alan G. Hinnebusch and Susana Rodríguez-Navarro. Sus1 is recruited to coding regions and functions during transcription elongation in association with SAGA and TREX2. Genes Dev. 2008 22(20):2811-22

 flecha Queralt E* and Uhlmann F*. Cdk-counteracting phosphatases unlock mitotic exit. Curr. Opin Cell Biol. 2008, Oct 6 (*co-corresponding authors)

 flecha Queralt E* and Uhlmann F*. Zds1 and Zds2 cooperate with separase to release Cdc14 phosphatase from the nucleolus in early anaphase. J. Cell Biology 2008 Sep 8;182(5):873-83 (*co-corresponding authors)

 flecha Tóth A, Queralt E, Uhlmann F, Novák B.Mitotic exit in two dimensions.J Theor Biol. 2007 Oct 7;248(3):560-73.

 flecha Queralt E, Lehane C, Novak B, Uhlmann F. Downregulation of PP2A(Cdc55) phosphatase by separase initiates mitotic exit in budding yeast. Cell. 2006 May 19;125(4):719-32.

 flecha Queralt E, Uhlmann F. More than a separase. Nat Cell Biol. 2005 Oct;7(10):930-2.

 flecha Queralt E, et al. Functional connection between the Clb5 cyclin, the protein kinase C pathway and the Swi4 transcription factor in Saccharomyces cerevisiae. Genetics. 2005 Dec;171(4):1485-98.

 flecha Queralt E, et al. Functional distinction between Cln1p and Cln2p cyclins in the control of the Saccharomyces cerevisiae mitotic cycle. Genetics. 2004 Sep;168(1):129-40.

 flecha Queralt E, et al. Cell cycle activation of the Swi6p transcription factor is linked to nucleocytoplasmic shuttling. Mol Cell Biol. 2003 May;23(9):3126-40.


 

  Members
NAME E-MAIL URL

Dra. Ethel Queralt Badia

 Jefe de Grupo

equeralt@idibell.cat

Rita Fernández Hernández

 Investigador Postdoctoral

rfernandezh@idibell.cat

Soraya Jativa

 Estudiante de Doctorado

sjativa@idibell.cat

Yolanda Moyano

 Estudiante de Doctorado

ymoyano@idibell.cat

 
 

© 2008® | PEBC | Todos los derechos reservados |  WEBMAIL  |  INTRANET  |  FTP